Prof. Dr. Szekanecz Zoltán pályázata

Vallom, hogy az alap-, alkalmazott és klinikai kutatások eredményei ma már rövid idő alatt bekerülnek a gyógyításba. Mindamellett vezető oktatóként a graduális, posztgraduális képzésben munkatársaimmal folyamatosan átadom ennek az egységnek a fontosságát, és összekapcsolom a kutatási eredményeket azok gyakorlati felhasználhatóságával.

Korábban az arthritisek patogenezisével foglalkoztam, de 2001, a Debreceni Egyetem ÁOK Reumatológiai Tanszék megalakulása és önálló tanszékvezetői, kutatásvezetői tevékenységem megkezdése óta a reumatológiai kórképek, elsősorban a rheumatoid arthritis (RA) társbetegségeivel foglalkozom. A közvélemény a „reumát” egy nem túlzottan bonyolult és súlyos betegségcsoportnak tartja, amely az időseket érinti és gyógyvízzel jól kezelhető… Ez a konzervatív, ma már erősen túlhaladott hiedelemmel szemben a reumatológiai kórképek egy része, kiemelten az arthritisek és szisztémás autoimmun-reumatológiai kórképek a mozgáskorlátozottság mellett számos szervrendszert érinthetnek (extraartikuláris manifesztációk), illetve a krónikus gyulladásos betegség előbb-utóbb többféle társbetegséget vonzhat maga után és, mint a mottó is mutatja, például az RA betegek „korán halnak”: várható élettartamuk 6-8 évvel rövidebb, mint az átlagpopulációban. A halálozást nem elsősorban a „reuma”, hanem a társbetegségek okozzák.

Munkatársaimmal elsődlegesen a kardiovaszkuláris komorbiditásokkal, a másodlagosan kialakuló osteoporosissal, a szekunder daganatokkal és a neuropszichiátriai manifesztációkkal foglalkozunk. Ezeken a területeken nemzetközi szintű kutatásokat végeztünk és száznyi közleményt jelentettünk meg. Missziónk, hogy kiderítsük a társbetegségek kialakulásában szerepet játszó főbb tényezőket; kidolgozzuk a korai felismerésre alkalmas klinikai és diagnosztikus markereket, és lépéseket tegyünk az alapbetegség mellett a társbetegségek kialakulását is kontrolláló terápiás és preventív modalitások irányába.

Más kutatókkal együtt felismertük, hogy az RA és más gyulladásos kórképek felgyorsult érelmeszesedéssel járnak, ami az RA betegek fokozott kardiovaszkuláris morbiditását és mortalitását és 3-5 évvel rövidebb élettartamát eredményezi. A 2001 óta eltelt csaknem 25 évben elsők között vizsgáltuk a preklinikai vaszkuláris eltéréseket (a klinikai esemény előtt már kialakuló endothel diszfunkció, carotis atherosclerosis, artériafali merevség), a kardiovaszkuláris eltéréseket kísérő biomarkereket (prolaktin, ferritin, von Willebrand faktor) és az újabb (célzott, biológiai) terápiák kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt és metabolikus hatásait. Elsők között vizsgáltuk, hogy az RA kezelésében használt célzott terápiák milyen patofiziológiai, előnyös hatásokat fejtenek ki a szív-érrendszerre. Vizsgálataink alátámasztották, hogy a TNF-α gátló biologikumok és a JAK gátló tofacitinib javítja az endothel diszfunkciót és az artériák fali merevségét, és megállítják az atherosclerosist. Ezzel párhuzamosan csökkentik több, az endothel aktivációra jellemző biomarker termelődését. Elsőként végeztünk PET-CT vizsgálatot, mellyel igazoltuk, hogy a JAK gátlás egyidejűleg csökkenti az ízületi és az érfali gyulladást. A „kardio-reumatológia” területén máig több, mint 40 közleményünk jelent meg
(https://drive.google.com/drive/folders/1_nDw7PO7rixSaQNU0zdivAIeC-NrNTWW?usp=sharing).

A másik terület az RA-hoz társuló szekunder, gyulladásos osteoporosis kutatása, egyetemi kollaborációban. A tanszék RA-s beteganyagában felmértük, hogy az osteoporosis a betegek háromnegyedében jelentkezik. Elsőként alkalmaztuk a kvantitatív CT vizsgálatot az RA- hoz társuló másodlagos csontvesztés vizsgálatára. Több más célzott terápia mellett elsőként vizsgáltuk a JAK gátló csontanyagcserére gyakorolt hatásait. Megállapítottuk, hogy a TNF-α és JAK gátlók lelassítják a csontvesztést, amit több csontmarker szintjének csökkenése kísér. Elsőként írtuk le a temporalis csontablak defektusát RA-ban. Érdekességként, budapesti geofizikusokkal együttműködve először alkalmaztunk lézer-alapú földtani technikákat csontkutatásra. A csontkutatásokból több, mint 40 közleményünk született
(https://drive.google.com/drive/folders/1SQuBd8eUJ_0FRim276V40OqF71NOnZyF?usp=sharing).

A DE ÁOK Onkológiai, illetve Hematológiai Tanszékeivel együttműködve, az „onkoreumatológia” diszciplínát definiálva megalapítottuk a HORN (Hungarian OncoRheumatology Network) kutatócsoportot. Nyolc kapcsolódási pontot azonosítottunk az onkológia és a reumatológia/autoimmunitás között. RA betegeink csaknem 3%-ában alakult ki malignus daganat. Elsők közt közöltük a tumor-asszociált antigének (CEA, CA19-9, CA15-3, CA125) fokozott termelődését RA-ban, amely alapján megállapítottuk, hogy gyulladásos betegekben a tumormarkerek nem alkalmasak tumorkeresésre. Részletesen elemeztük az onkológiában alkalmazott immuncheckpoint-gátlók (ICI) autoimmun mellékhatásait. Az egyetemen ICI-vel kezelt 157 beteg egyharmadában alakult ki mellékhatás. Az autoimmun mellékhatások előnye, hogy összefüggnek az ICI hatékonyságával. Végül, nemzetközi ajánlások hiányában egy szakértői csoportban ajánlásokat fogalmaztunk meg a fizio- és balneoterápia alkalmazhatóságáról reumatológiai betegekben. Az onkoreumatológia kapcsán több, mint 25 közleményünk született.
(https://drive.google.com/drive/folders/1U_TPXBU0oIeuCmRRsAvaYKRHsm5ExtNT?usp=sharing).

Az RA-s és egyéb autoimmun betegekben neuropszichiátriai társbetegségek is kialakulnak. Elsőként végeztek transcranialis doppler (TCD) vizsgálatot RA-s betegekben. Elsőként mutattuk ki TCD-vel a cerebrális artériák és az agyi keringés zavarait RA-ban. RA-ban kognitív funkciózavar, depresszió és szorongás is kialakul, melyek jelentősen befolyásolják a betegek életminőségét. Többféle kognitív tesztet alkalmazva kimutattuk a kognitív funkció zavarát, mely összefügg az RA súlyosságával, aktivitásával, az életminőséggel (SF-36) és a TCD- vel igazolt agyi keringési zavarokkal. Kutatásokat végeztünk az RA-ban észlelhető agyi és nyaki gerinc MRI elváltozások kapcsán. A neuropszichiátriai témakörben 4 közleményt jelentettünk meg.
(https://drive.google.com/drive/folders/1_-bBxVr53K0wHSmK8ZrvEtzOFqGrm3v0?usp=sharing).

A négy társbetegség lényegét az alábbi ábra foglalja össze:

A fenti kutatások kapcsán kiemelten fontosnak tartom a nemzetközi beágyazottságot és az iskolateremtést is.

A nemzetközi ismertség és kapcsolatok esetében fontos, hogy az említett társbetegség témában 5 külföldi munkacsoporttal működünk együtt, ami látható abból is, hogy cikkeinkben külföldi társszerzők is vannak. Magam 6 évig voltam az Európai Reumatológus Egyesület (EULAR) főtitkára, majd alelnöke. Emellett, mint a CV-ből is kiderül, korábban több nemzetközi kutatási pályázatot nyertem el.

Ami az iskolateremtést illeti, 2001-ben Debrecenben én hoztam létre az első Reumatológiai Tanszéket, melynek első tanszékvezetője voltam és vagyok. Emellett igen aktív vagyok az utánpótlásképzésben, ami mindeddig 14 PhD fokozatot, valamint 34 TDK pályamunkát és diplomamunkát eredményezett. Emellett büszke vagyok arra, hogy több évig középiskolai alma materem, a debreceni Kossuth Gimnázium Baráti Körének elnöke lehettem. Ennek keretében már a középiskola alatt tudományos képzést végeztünk az érdeklődő gimnazisták körében.

A legfontosabb tudománymetriai adatok, közlemények a Google Scholar és a Web of Science alapján:

A felfedezések gyakorlati hasznosulása

• Assessing responsiveness of rheumatoid arthritis patients to biological treatment (No. EPC 3570028) (MD Quest Kft, Toldi G, Filkor K, Szerémy P, Apjok A, Szekanecz Z)

A jó gyakorlat bemutatása

Mint a fentiekben láttuk, kutatásaink fő célja az volt, hogy saját eredményeink és a nemzetközi irodalom alapján a klinikai gyakorlatban is jól alkalmazható irányvonalakat alakítsunk ki a RA- s és más reumatológiai betegek társbetegségének szűrésére, korai felismerésére, megelőzésére és kezelésére vonatkozóan. Mindezt mind a négy területen (kardiovaszkuláris, csont, daganatok, neuropszichiátria) szerettük volna megvalósítani. Mint korábban láttuk, számos hazai és nemzetközi irányelv fejlesztésben vettünk részt, és eredményeink közül sok bekerült a nemzetközi szakmai gyakorlatba. Emellett fontos, hogy ezeket az irányelvek a hazai gyakorlatban is implementációra kerüljenek.

A kardiovaszkuláris társbetegségek kapcsán tagja voltam az EULAR munkacsoportjának, mely az RA-s betegek kardiovaszkuláris szűrésére, megelőzésére és kezelésére vonatkozó nemzetközi, európai útmutatásokat adott .
(https://drive.google.com/file/d/1G5hhGW0J0nIwf_TQ_RTTMAJxqSzGrToA/view?usp=sharing; https://drive.google.com/file/d/1YF8poIHwRawptZuiClEZ4EEl-ggkssSc/view?usp=sharing).

Ennek mentén dolgoztuk ki a hazai irányelveket, ami alkalmas arra, hogy ennek mentén a reumatológusok megfelelően ismerjék fel, kezeljék és előzzék meg a kardiovaszkuláris társbetegségeket.
(https://drive.google.com/file/d/1vli3UXJuQtMV5DG7jMv-c6eoBXEheHXa/view?usp=sharing).

A hazai irányelvek az alábbiakban láthatók:

Ami az arthritisekhez társuló másodlagos csontvesztést és osteoporosist illeti, szintén áttekintettük a gyulladásos csontvesztés molekuláris és sejtes alapjait, a gyulladásos mediátorokat, ezáltal javaslatot téve arra, hogy mely specifikus, célzott terápiákkal lehet leginkább megelőzni és kezelni a szekunder osteoporosist.
(https://drive.google.com/file/d/1met39o0BLOTRooxHhDdDES1NR70xz_eJ/view?usp=sharing).

Magunk is végeztünk vizsgálatokat e tekintetben TNF-α, valamint JAK gátlókkal, amellyel igazoltuk, hogy a gyulladásos csontvesztés RA-ban a célzott terápiákkal valóban lelassítható vagy megállítható, ezért ezek alkalmazása az ilyen kórképekben feltétlenül indokolt.
(https://drive.google.com/file/d/1zycEeryFznMMUSvdjYEFrC59bkSc9RO1/view?usp=sharing; https://drive.google.com/file/d/1Nm3r_pnu_MJBLD5a6TqKSbVAoRLwOY_I/view?usp=sharing).

A korai diagnosztika vonatkozásában pedig kiemeltük a perifériás QCT szerepét és javasoljuk is ezt a diagnosztikai eljárást az RA-hoz társuló másodlagos csontvesztés kapcsán.
(https://drive.google.com/file/d/15YycAuvp6RUmVFId5Rgxc_U6UY_QGQLc/view?usp=sharing).

Az onkoreumatológia kapcsán felfedtük azokat az összefüggéseket, melyek összekapcsolják a reumatológiai kórképeket a daganatokkal.
(https://drive.google.com/file/d/1ORE2lnkX05Bp1JYF3l9_uPbUhOFnNRtk/view?usp=sharing;
https://drive.google.com/file/d/1gmqPOXrq5ihER-f325uIvCUXy8FqVM5H/view?usp=sharing).

Létrehoztuk a Hungarian Onco-Rheumatology Network (HORN) munkacsoportot. A téma ismerete is fontos a napi gyakorlatban, mert az RA-s és egyéb mozgásszervi betegségekben megnőhet a daganatrizikó és ezt a reumatológusnak kell elsősorban menedzselnie.

Egyes az RA kezelésében alkalmazott reumatológiai gyógyszerek, elsősorban a célzott terápiák esetében is felmerült, hogy fokozzák-e a daganatrizikót és adhatók-e korábbi malignitás esetén. Magam részt vettem abban az EULAR munkacsoportban, amely ajánlást fogalmazott meg ebben a kérdéskörben (https://drive.google.com/file/d/1tMJt0Ngo1sSmqITrXBLJyWW8A6Dmu1l- /view?usp=sharing).

Ugyancsak fontos, hogy a daganatos betegekben alkalmazott immuncheckpoint-gátló (ICI) kezelés autoimmun mellékhatásokkal járhat, akár RA vagy más autoimmun betegségek is kialakulhatnak. Ebben a kérdéskörben történő eligazodáshoz is igyekeztünk konkrét segítséget adni ( https://drive.google.com/file/d/184La-lzUzh1EVTXVtxbCBLagl8_aoOIy/view?usp=sharing; https://drive.google.com/file/d/1KjQh2l3hm4MpTgWbiam27HvpEl9yYkUT/view?usp=sharing). Végül, mivel nem volt elérhető nemzetközi ajánlás, részt vettem abban a hazai szakértői csoportban, amely javaslatokat fogalmazott meg a daganatos betegek fizioterápiájával kapcsolatban (https://drive.google.com/file/d/1JRSNBh4ERsQTuabcYNQAPHZtdOiypL5s/view?usp=sharing).

Végül a neuropszichiátriai manifesztációk vonatkozásában RA-s és más gyulladásos reumatológiai betegekben is javasoljuk a transcranialis Doppler használatát az agyi erek vizsgálatára a napi gyakorlatban (https://drive.google.com/file/d/1WfY8rFFOAFJFaKSU_5TWeXR6wWtKSRQN/view?usp=sharing). Emellett számos kognitív teszt validitását igazoltuk, amelyekkel ezen betegek kognitív funkcióit, depresszióját szűrni és menedzselni lehet (https://drive.google.com/file/d/1C3q91U6_G11j0QSHCIU5_chCXMLxGCCl/view?usp=sharing). Ezt magyar nyelven a hazai gyakorló orvosok rendelkezésére bocsátottuk (https://drive.google.com/file/d/1JqEr5-LfTIboRuVd6_TdS3S_ltIK97SF/view?usp=sharing).

Összességében pedig azt az új multimorbiditás koncepciót igyekszünk beültetni a hazai gyakorlatba, hogy amíg a klasszikus felfogás szerint egy krónikus betegség (pl. RA) állt a középpontban, és ennek voltak társbetegségei, addig inkább magát a beteget kell a középpontba állitani és az alap- (RA), valamint társbetegségeket egyszerre, holisztikusan kezelni, valamint a megelőzést folytatni.

A jó gyakorlat/tudományos munka újszerűségének, társadalmi és szakmai jelentőségének bemutatása

A reumatológiai alapbetegség és a társbetegségek összekapcsolása, egységes megismerése és kezelése egyfajta modern holisztikus orvoslást jelent a szó nemes értelmében. Nem a klasszikus holisztikát értjük ezalatt, hanem azt, hogy az egy diszciplínára korlátozódó (pl. reumatológiai) betegellátás helyett a beteget egységesen vizsgálva és kezelve, az alap- és társbetegségeket együttesen kell szemlélni. Ennek a gondolkodásnak kétségtelen szakmai és társadalmi jelentősége van, melyet az alábbiakban foglalunk össze.

• A betegellátás kapcsán végig a több szakma által végzett, integratív, multidiszciplináris ellátás folyik, ami feltétlenül a beteg javára válik. Ezzel a szemlélettel nemcsak az alapbetegség (RA és más mozgásszervi kórképek) kezelhetők megfelelően, de ezzel együtt a társbetegségek is, mellyel a beteg életminősége és túlélése feltétlenül javul. A mi szakmánkban segít az, hogy a mi centrumunkban dolgozó reumatológusok többsége belgyógyász és egyesek immunológusok is, magamat is beleértve. Ezért, bár a társbetegségek kapcsán természetesen a társszakmákra támaszkodunk, a koordinációt magunk is el tudjuk végezni.
• Az orvosok és szakdolgozók számára ez a szemlélet azt jelenti, hogy nem feltétlenül lesznek szakbarbárok, hiszen saját szűk szakterületükön túl a medicina egészében mozoghatnak.
• A kutatásban az ilyen projektek lehetőséget nyújtanak a multidiszciplináris és multicentrikus kollaborációk kialakítására és működtetésére. Ráadásul, mivel a reumatológia területén az elsők között léptünk erre a mesgyére, hamar tudtunk nemzetközi szintű eredményeket, ezen alapulva több száz közleményt, PhD disszertációkat és MTA doktorikat produkálni, és ez ma is így van. 
• A kutatás külön ága a gyógyszerfejlesztés. Ma már az új készítményeknél is javasolt végig gondolni hogyan hatnak egyéb szervrendszerekre. Mivel az alapbetegség vezérli a legtöbb társbetegséget, egy jó RA gyógyszerrel például egyben kardiovaszkuláris és onkológiai megelőzést is végzünk.
• Az oktatásban mind a hallgatók, mind a rezidensek, mind a szakorvosok kedvelik ezt a szemléletet. Egyrészt ezáltal ők is ki tudnak tekinteni az elefántcsonttornyukból, másrészt szívesen vesznek részt multidiszciplináris projektekben.
• A társadalmi előnyöket az jelenti, hogy a betegek, de az egészséges lakosság számára is egyben tudunk olyan csomagot nyújtani, mely nemcsak a reumatológiai szempontokat tartalmazza. Információt, felvilágosítást adunk ezekről az összefüggésekről és megpróbáljuk mind az egyén, mind a társadalom szintjén terjeszteni a mozgásszervi kórképekkel és a velük összefüggő komorbiditásokkal kapcsolatos ismereteket.
• Epidemiológiai és egészséggazdaságtani szempontból pedig, mivel az RA nemcsak önmaga, hanem főleg társbetegségei révén jelent terhet a társadalomnak, emeli a halálozást és mindez magasabb költségekkel jár. Ebben a kontextusban kutatásaink és azok széles körű implementációja segíthet a betegek funkcióinak, életminőségének és túlélésének javításában, valamint a költségek csökkentésében.

Mindezekhez magam és az általam vezetett kutatócsoport és Tanszék az alábbiakban tud hozzájárulni:

•  A DE ÁOK Reumatológiai Tanszék III. kompetencia-szintű ellátást nyújt, ezáltal a legmodernebb diagnosztikai és terápiás eszközök révén segít a régió RA és más reumatológiai betegeinek legkorszerűbb ellátásában, beleértve a reumatológiai társbetegségeket is. A Tanszék mottója: „XXI. századi betegellátás, oktatás és kutatás a betegekért” (www.rheumatology.hu).
• Magam részt veszek a legmagasabb szintű európai reumatológiai grémium, az EULAR kardiovaszkuláris, valamint onkológiai munkacsoportjaiban, melyek bizonyítékokon alapuló ajánlásokat fogalmaznak meg a témában.
• Magam részt vettem a hazai Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia munkájában. Ennek keretében, több év után sikerült elfogadtatni, és megfogalmazni, hogy az arthritisek kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Ehhez kapcsolódva, mint láttuk, fogalmazódott meg az RA betegek kardiovaszkuláris menedzsmentjének hazai ajánlása.
• Létrehoztuk a Hungarian OncoRheumatology Network (HORN) iniciatívát, melynek keretében az arthritisek és a daganatok számos összefüggését vizsgáljuk és az eredményeket a napi gyakorlatba implementáljuk.
• Számos hazai és nemzetközi kardiovaszkuláris, osteoporosis, onkológiai és pszichológiai munkacsoporttal kollaborálunk. Ez a közös kutatás mellett lehetőséget nyújt arra, hogy a legfrissebb nemzetközi adatok alapján, ajánlások révén korszerűsítsük a hazai klinikai gyakorlatot.
• Mint egyetemi polgár, magam és munkatársaim minden szinten, a gyakorló orvosok, hallgatók, középiskolások és a lakosság körében is terjesztjük a reumatológia és társbetegségeivel kapcsolatos ismereteket.